La enfermedad de Kawasaki (EK) es una vasculitis aguda autolimitada que afecta a vasos de pequeño y mediano calibre. Actualmente es la causa más común de enfermedad cardiaca adquirida en niños en países desarrollados y la segunda causa de vasculitis en la infancia, después de la púrpura de Schönlein-Henoch.
Manifestaciones comunes de la Enfermedad de Kawasaki.
Introducción
La enfermedad de Kawasaki (EK) es una vasculitis aguda autolimitada que afecta a vasos de pequeño y mediano calibre. Aunque el proceso inflamatorio se resuelve espontáneamente en la mayoría de los pacientes, hasta un 25% de los pacientes no tratados presentan afectación de las arterias coronarias que se reduce al ≈4% en los niños tratados con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) a altas dosis por un mecanismo aún desconocido.
Epidemiología
La EK es más prevalente en países asiáticos, especialmente en Japón, donde la incidencia ha ido en aumento hasta situarse en 265/100.000 niños menores de 5 años; en Estados Unidos la incidencia se sitúa en torno a 25/100.000 niños menores de 5 años y en Europa entre 5,4 y 15/100.000 niños menores de 5 años. En España se desconoce la incidencia general pero recientemente se ha descrito una incidencia en Cataluña de 8/100.000 niños menores de 5 años durante el periodo 2004-2013, similar a la incidencia en el Reino Unido (8,4/100.000).
El 85% de los casos sucede en menores de 5 años, con máxima incidencia entre los 18 y 24 meses de vida. La EK es menos frecuente en menores de 3 meses o mayores de 5 años, siendo en ambos grupos mayor el riesgo de desarrollo de aneurismas de arterias coronarias. La proporción entre varones y mujeres es de 1,5:1. Se ha observado una mayor incidencia en los meses de invierno y primavera.
No se conoce la tasa de letalidad en nuestro medio, pero la mayor mortalidad tiene lugar entre el día 15 y 45 desde el inicio de la fiebre, momento en el que coinciden la vasculitis coronaria con trombocitosis y un estado de hipercoagulabilidad.
En España se desarrolla en la actualidad el estudio KAWA-RACE. Se trata de un estudio multicéntrico nacional retrospectivo y prospectivo de los factores epidemiológicos, clínicos, analíticos y microbiológicos determinantes de la respuesta al tratamiento de la EK y el riesgo del desarrollo de aneurismas coronarios en pacientes menores de 14 años.
Etiología, Patogenia y Genética
Aunque los hallazgos clínicos, de laboratorio y las características epidemiológicas de la enfermedad sugieren un origen o desencadenante infeccioso, a día de hoy no se ha podido identificar un agente etiológico infeccioso único. Tampoco se ha podido demostrar que la enfermedad se asocie a la exposición a fármacos, o que se desarrolle en respuesta a un superantígeno.
Una de las teorías actualmente más aceptadas sugiere que la enfermedad puede ser causada por un agente infeccioso que se inhalaría e infectaría células epiteliales bronquiales ciliadas de tamaño mediano. Estudios recientes, basados en el análisis de las grandes epidemias de EK en Japón, sugieren que el agente causal podría ser un agente medioambiental transportado por vientos troposféricos, posiblemente una toxina fúngica.
Paralelamente, la alta incidencia en las comunidades asiáticas y el mayor riesgo entre hermanos de los casos, sugieren que los factores genéticos del huésped son importantes en la patogénesis de la EK. Se han publicado algunos estudios de asociación de genoma completo (GWAS) en EK y se han identificado varios loci biológicamente implicados en la inflamación, la respuesta inmunitaria y el estado cardiovascular.
Así, una hipótesis razonablemente abierta, es que la EK está causada por un agente infeccioso aún por identificar, que produce enfermedad solo en individuos genéticamente predispuestos, particularmente asiáticos. Su rareza en los primeros meses de vida y en adultos sugiere un agente al que estos últimos son inmunes y del cual los lactantes muy pequeños están protegidos por anticuerpos maternos pasivos.
Diagnóstico de la Enfermedad
El diagnóstico se basa en criterios clínicos y apoyan el diagnóstico los indicadores inflamatorios en las pruebas de laboratorio. La identificación de aneurismas coronarios o en otros territorios, confirma su diagnóstico; no obstante, los aneurismas coronarios no suelen detectarse hasta transcurrida la primera semana de enfermedad por lo que una ecocardiografía normal al inicio no descarta el diagnóstico.
En pacientes con fiebre prolongada de causa inexplicada con menos de 4 de los criterios diagnósticos principales para la EK y con hallazgos de laboratorio o ecocardiográficos compatibles, se debe considerar el diagnóstico de EK incompleto o atípico. Los niños menores de 6 meses tienen con más frecuencia fiebre prolongada sin otra clínica de EK y presentan mayor riesgo de desarrollar lesiones coronarias.
Algoritmo diagnóstico de la enfermedad de Kawasaki incompleta.
Afectación Cardiológica en la Enfermedad de Kawasaki
Las manifestaciones y complicaciones cardiológicas representan la mayor causa de morbimortalidad en la EK, tanto en la fase aguda como a largo plazo. Se produce una inflamación a nivel del pericardio, miocardio, endocardio (incluyendo válvulas) y arterias coronarias.
En estudios histológicos recientes se identifican tres procesos patológicos:
- El primero, autolimitado, con cese a las 2 semanas de enfermedad, consiste en una arteritis necrosante producida por infiltración de neutrófilos activados con afectación de la adventicia arterial causando aneurismas.
- El segundo proceso consiste en una vasculitis subaguda/crónica con infiltración de linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y macrófagos que comienza a las 2 semanas de inicio de la enfermedad y que puede continuar durante meses o años en algunos pacientes.
- El tercer proceso consiste en una proliferación miofibroblástica luminal derivada de las células musculares de la media que comienza en las primeras 2 semanas y que persiste meses o años, siendo la causa potencial de la estenosis arterial.
Diagnóstico de la Afectación Cardiológica
La ecocardiografía es la prueba de imagen de elección en la EK para la evaluación de las arterias coronarias, función ventricular, derrame pericárdico/pleural y regurgitaciones valvulares en la fase aguda de la enfermedad.
Otras Técnicas de Imagen
De forma general, la ecocardiografía transesofágica, la coronariografía, la resonancia nuclear magnética cardiaca o la tomografía axial computerizada no están indicados de forma rutinaria en el diagnóstico y manejo de la enfermedad en fase aguda.
Cuando el estudio ecocardiográfico está limitado, por ejemplo, por presencia de trombos o estenosis, o niños mayores y/o adolescentes en los que la resolución ecocardiográfica no es adecuada, podría ser razonable la realización de estudios de imagen más avanzados sobre todo en aquellos pacientes con anomalías coronarias graves a nivel proximal en los que es necesario definir el lecho distal para tomar decisiones médicas.
Electrocardiograma
La inflamación que se produce a nivel cardiaco en la fase aguda de la enfermedad de Kawasaki afecta mayoritariamente a las coronarias, aunque también puede producirse un cuadro de inflamación miocárdica clínica o subclínica y producir cambios en el electrocardiograma relacionados con la afectación miocárdica y/o la afectación coronaria.
Tratamiento de la EK en Fase Aguda
El tratamiento médico de primera línea en la EK es la infusión de inmunoglobulina intravenosa (IGIV). La eficacia de su uso en el periodo agudo para disminuir la prevalencia de aneurismas coronarios ha sido demostrada ampliamente. La gammaglobulina es un producto biológico, consistente en una concentración de inmunogloblulina G (al menos 95%) y otras inmunoglobulinas humanas. Su mecanismo de acción aún es desconocido.
Se debe administrar tan pronto como sea posible en los primeros 10 días de enfermedad o incluso más tarde si se mantiene el cuadro febril de origen desconocido, persistencia de la actividad inflamatoria constatada por el aumento de PCR o VSG o la presencia de aneurismas coronarios. El tratamiento estándar es una infusión única de 2g/kg de IGIV. Se debe iniciar tratamiento conjunto con ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis moderadas (30-50mg/kg/día cada 6 h, VO) hasta que el paciente esté 48-72 h afebril, momento en que se cambia el AAS a dosis antiagregante (3-5mg/kg/día en una dosis, VO) manteniéndose esta dosis hasta 6-8 semanas del inicio de la enfermedad y hasta normalización de plaquetas, reactantes de fase aguda y ecocadiograma normal.
A pesar de su actividad antinflamatoria, parece que el tratamiento con AAS no reduce la frecuencia de aparición de aneurismas coronarios, sin embargo, en los estudios que demostraron la eficacia de la IGIV, se utilizó como tratamiento adyuvante, por lo que clásicamente se asocia a su uso.
Aproximadamente entre 10-20% de los pacientes con EK, tienen fiebre persistente 36 h después del tratamiento con IGIV y AAS. En estos pacientes persiste la inflamación y la posibilidad de daño coronario.
Algoritmo de tratamiento de la enfermedad de Kawasaki aguda.
Corticoides
El uso de corticoides como tratamiento adyuvante de primera línea es controvertido, pero cada vez hay más estudios que apoyan su uso. En pacientes japoneses con scores de alto riesgo para la resistencia al tratamiento inicial con IGIV, los corticoides utilizados junto con IGIV y AAS, disminuyen la inflamación, mejoran el pronóstico coronario y acortan la duración de los síntomas, y en sus guías están incluidos como tratamiento adyuvante de primera línea en dicho supuesto.
Dos metaanálisis recientemente publicados, muestran que la terapia con corticoides ha sido efectiva para prevenir las lesiones coronarias, en población predominantemente japonesa. En poblaciones de nuestro entorno, así como en Estados Unidos, no se han validado los scores de riesgo japoneses. La American Heart Association considera su posible uso en pauta larga junto con IGIV en pacientes con factores predictores de no respuesta a la IGIV, así como la utilización de bolos de metilprednisolona para el tratamiento adicional de los que no responden a la dosis inicial o recurrente de IGIV y junto con la segunda dosis de IGIV en pacientes que no responden a la IGIV inicial en formas de pauta larga con disminución gradual.
Los corticoides se pueden considerar como terapia preventiva para niños con EK grave y como terapia de rescate para pacientes que no responden inicialmente. Sin embargo, el uso sistemático de corticoides en todos los enfermos con EK precisa de más estudios, sobre todo fuera de Japón.
La terapia biológica con infliximab, anticuerpo monoclonal antifactor de necrosis tumoral alfa (TNFα), parece eficaz en disminuir la inflamación, pero no así en suprimir la vasculitis. Su uso como adyuvante al tratamiento de primera línea parece seguro, pero no mejora el pronóstico coronario.
No hay datos evidentes de qué tratamiento utilizar en los pacientes resistentes a la primera dosis de IGIV. Muchos expertos recomiendan una segunda dosis de IGIV, aunque nunca se ha llevado a cabo un ensayo clínico para comprobar su efectividad. Los corticoides también se han utilizado como tratamiento de segunda línea en estos pacientes como ya se ha descrito previamente.